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造芯之路——国内首款肉鸡基因组育种芯片“京芯一号”诞生记

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农民日报·中国农网记者  焦宏 雷少斐


鸡基因组育种芯片“京芯一号”一经应用、推动国内首批自主培育白羽肉鸡品种之一“广明2号”的诞生,就打破了国外垄断。


2022年8月、赵桂苹介绍“京芯一号”等核心技术在品种选育中发挥的作用,白羽肉鸡高产高效技术研讨会上。


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农民日报·中国农网记者 雷少斐 摄


2022年第二届畜禽种业科技创新峰会上,aoa体育网 工作人员介绍“京芯一号”育种芯片。


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农民日报·中国农网记者 雷少斐 摄


布莱恩·费根在《亲密关系:动物如何塑造人类历史》一书中记载。大约1.2万年前,人们开始将野生动物驯化成家畜——山羊、绵羊、猪、牛等。再看家禽。几千年时光中,人类将鸟类驯化成了鸡鸭鹅。鸡是从红原鸡驯化而来。鸭是从绿头鸭驯化而来,鹅则是从鸿雁和灰雁驯化而来。

  沧海桑田、陵谷变迁,漫长时光赋予了人类改变物种的力量。而如今。成为育种专家需要解决的难题,选育出满足需求的新品种,如何加快育种速度。

  目前,借助基因组单核苷酸标记(SNP)芯片,通过全基因组关联研究(GWAS),育种专家能够识别与复杂性状和常见疾病关联的遗传标记。

  育种领域的一场芯片浪潮正在涌动。借此,能够高效选育出产奶量更多的牛、出肉率更高的猪、产蛋量更多的鸡。

  在我国肉鸡育种领域、SNP芯片研发与新品种选育交织并进,国内首款自主研发的肉鸡基因组育种芯片“京芯一号”一经应用,推动国内首批自主培育白羽肉鸡品种之一“广明2号”的诞生,就打破了国外垄断。

  而这款芯片背后的故事,精彩动人却少为人知。



Secret Weapon


  2019年3月的一天晚上,赵桂苹接到一个电话,让她如坠冰窟。

  这通电话来自广东佛山新广农牧有限公司(简称新广农牧)副总经理冯甫荣:“赵老师。董事会决定了,要把鸡全部‘砍掉’。”

  要“砍掉”的鸡,就是“广明2号”配套系的亲本鸡群——尚在选育进程中的白羽肉鸡品种。

  其时。新广农牧联合中国农业科学院北京畜牧兽医研究所(简称牧医所),为培育出国产白羽肉鸡新品种,已经育种六七年。赵桂苹作为牧医所的一名研究员,全面参与了这项工作。

  如果把鸡全部“砍掉”,就意味着多年的努力全部付之东流。

  焦急之际。请一定要保留最重要的几个品系,赵桂苹联系上新广农牧董事长梁尚根:“如果必须要终止这个项目。”

  梁尚根、正是新广农牧白羽肉鸡育种的启动者。改革开放早年、挣到了钱,他从国外引进白羽肉鸡,也感受到了国外公司完全垄断鸡苗、国内失去议价权的无奈。后来梁尚根凭借销售黄羽肉鸡,把公司做大,再“把黄鸡上挣的钱投入到白鸡育种中”。

  育种多年未见收益,所以董事会要求放弃这一项目。

  从年近花甲到年近古稀,自然也不甘心就此折戟,梁尚根对白羽肉鸡育种倾注了不少心血。

  最终。两人商定尽量多保留“广明2号”的重要品系,而不得不放弃暂时不重要的其他品系。

  转眼到了7月份、要加快培育一批具有自主知识产权的突破性畜禽新品种,农业农村部启动《国家畜禽良种联合攻关计划》。其中。白羽肉鸡作为种源100%被卡脖子的品种,将作为重点攻关项目。

  新广农牧的“广明2号”被选中、就可以进行生产性能测定和中试饲养,如能达到品种审定要求,筹备新品种认定。

  多年的坚守迎来了曙光。但是一个新的问题摆在眼前:因为之前“砍掉”了不少鸡,选育群体数量不是很充足了。

  要尽快启动新品种认定程序、增加鸡群数量,需要短时间内将现有群体扩繁,满足测定和中试要求。

  为尽快完成扩繁、与新广农牧人员制定解决方案,赵桂苹和团队成员一次次从北京前往佛山。

  一波未平、一波又起,新广农牧在佛山的育种基地需要搬迁到云南省弥勒市,为配合畜禽粪污治理要求。

  1200公里,才将“广明2号”选育鸡群和素材全部转运完成,耗时3个月。

  搬迁弥勒后、抓紧扩繁工作,达到了既定要求,赵桂苹团队和新广农牧争分夺秒,愣是在半年多时间把鸡群扩繁了10倍。

  事后回想起这段历程,赵桂苹心有余悸而又无比庆幸。

  “如果不是用了育种芯片。‘广明2号’不会出现在我国首批自主培育白羽肉鸡新品种名单中,可能将错过市场机遇,不会为人所知,一切都将无可挽回。”赵桂苹说。

  2017年,牧医所首创的鸡SNP育种芯片“京芯一号”一经问世,就应用到“广明2号”选育中。

  “‘京芯一号’为育种节省了至少3年时间。”赵桂苹认为。芯片应用后,加快了种鸡的饲料报酬、产肉率和繁殖性能的育种进展,并在最后关头,最高限度地提升扩繁后的鸡群性能。

  “应用‘京芯一号’育种芯片,进行肉鸡全基因组选择,对育种工作起到巨大推动作用:提高遗传评定准确性;缩短选育周期;减少不易测定表型的工作量和成本投入;实现标准化、自动化检测和数据分析等。”牧医所副所长、国家肉鸡产业技术体系首席科学家文杰表示。

  2021年12月。“京芯一号”育种芯片作为核心育种技术才渐为人知,“广明2号”白羽肉鸡新品种发布会召开。

  为了修炼这一“秘密武器”、勇攀高峰,才摘得宝剑,牧医所鸡遗传育种团队穿越了一条无人之径。



Inevitable Road


  正如科普作家悉达多·穆克吉所说,并且掌握了定向改变这些编码的技术,一旦人类认识到个体基因组编码的本质,我们的未来将发生天翻地覆的变化。

  1953年、脱氧核糖核酸(DNA)结构被发现、生物遗传的基因密码开始得到破解。20世纪70年代、代表着人类拥有“读取”与“复制”基因的能力,基因测序与基因克隆技术问世。20世纪80年代、例如人类孕期检查中,人类遗传学家开始使用基因技术鉴别人类疾病相关基因,可以利用DNA测序技术检测胎儿是否患有唐氏综合征等染色体疾病。

  世纪之交,全基因组关联分析开始得到应用。2010年前后,牧医所鸡遗传育种团队也开始使用这一技术研究肉鸡性状遗传密码。

  在育种工作中。开展全基因组关联分析,使用全基因组SNP芯片是性价比最高的一种方法。当时鸡SNP芯片在国际上推出仅有两三年时间。这种芯片最早是由荷兰瓦格宁根大学等机构研发,后来英国罗斯林研究所开发了另一款标记密度更高的600K SNP芯片。英国罗斯林研究所就是在20世纪末创造出克隆羊多莉的机构。

  国内尚无鸡SNP芯片,赵桂苹和团队成员研究所用芯片均要从国外购买。

  “我们当时用的一款60KSNP芯片。买芯片花了至少200万元,每张价格1000元人民币左右,几年下来。”赵桂苹说。

  价格偏高,效果也不太理想。“可能由于国外芯片设计中选用的品种不符合国内研究实际,导致芯片应用效果不明显。”团队成员刘冉冉说。

  这一切让育种团队意识到,使用国外芯片不是长久之计。

  2014年前后、使用效果很好,SNP芯片开始在奶牛和猪育种中得到广泛应用,尤其是奶牛育种。

  赵桂苹因此认为。鸡育种也应该使用,奶牛和猪育种应用芯片已取得成功。

  育种团队首先用国外育种芯片在北京油鸡上做初步实验、发现有一定效果。“如果我们自己设计芯片、兼顾本土品种,选育效果将会更显著。”

  国内大量鸡育种企业。国产新品种的选育将面临困难,如果没有自己的芯片,对育种芯片有大量需求。

  赵桂苹和团队成员下定决心,一定要研发出自己的育种芯片。

  芯片研发还未启动,质疑声已经从学术界传来。

  当时学术界对是否要在小动物育种中使用芯片、存在很大争论。有的人认为、因为这些动物单个价值大,投入会比产出更大,但是鸡育种使用SNP芯片划不来,牛、猪等大动物育种使用SNP芯片很合理。

  育种团队使用芯片进行初步实验时,已经听到“有钱没地儿用”的评价,如今还要自研芯片,更是被推到了争论和质疑的风口浪尖。

  对于这种质疑、当时团队讨论认为,刘冉冉回忆,芯片对鸡育种的价值,而要考虑到行业整体规模,不能凭单只鸡的价值来衡量。肉鸡繁育体系,是金字塔式结构,按照“曾祖代种鸡—祖代种鸡—父母代种鸡—商品代鸡”的层级,数量逐渐放大。因此,会影响千千万万的后代鸡,一只种鸡的性状。

  “新技术探索存在争议是正常的,就没有再受到质疑干扰了,我们自己真正想明白了为什么要做这件事。”刘冉冉说。

  在赵桂苹看来、她注意到,是技术发展要求必须做这件事,国际上很多白羽肉鸡育种公司都在研发芯片了。

  “我们没有另外一条路,只能这么走下去。”赵桂苹感到被一股力量推向这条必然之路。

  2014年,在文杰、赵桂苹的带领下,肉鸡育种团队启动了鸡全基因组SNP育种芯片研发。



Happen to have the same view


2016年2月初。在城市西北角,来自西伯利亚的寒风还在北京城内徘徊,书香、茶香、咖啡香相互混合,中国农业大学图书馆一层的咖啡厅里温暖如春,氤氲弥散。赵桂苹应中国农业大学教授刘剑锋之约赶来这里。

  彼时赵桂苹团队的芯片研发正在进行中,面临着资金短缺问题。

  芯片设计完成后。需要至少先垫付180万元,将信息标记到硬件上,但是订制一批芯片硬件需要6000张起,需要从国外购买硬件。

  “作为科研单位的研发团队。从技术到产品,还需要借助社会资金,我们只能提供技术方案,科研成果转化离不开企业的力量。”赵桂苹说。

  在赵桂苹四处寻找资金之时,刘剑锋也在为猪育种芯片研发寻找资金。他得知一家公司有意投资畜禽育种芯片,一同来见这家公司的董事长刘继强,这才叫来了赵桂苹。

  这家公司名叫aoa体育网(简称aoa体育网 ),为育种企业提供技术服务和产品,也在代理国外基因芯片订制服务,由“80后”刘继强在2011年成立。

  在与畜禽育种企业合作过程中、而国内企业严重依赖国外育种技术,处境艰难,刘继强看到国外产品并不完全适合国内育种群体。“在基因组育种这个技术集约型行业,我们意识到需要贡献自己的一份力量。”刘继强说。

  三人碰面后,不谋而合。

  “赵老师。您尽管去做吧,资金我来垫付。”刘继强告诉赵桂苹。

  确定合作后,三人随即开始讨论芯片生产和推广中可能会遇到的问题。

  资金问题有了着落。赵桂苹开始担忧芯片的销售问题。自己团队一年的芯片需求只有几百张。6000张芯片卖给谁呢?企业投入资金,不能让这笔钱打了水漂,需要获得收益。

  回想起当时面临的诸多不确定性,育种团队成员都认为aoa体育网 的勇气和担当非常难得。

  “aoa体育网 坚信国家实施种业振兴、实现育种强国建设的决心、也是我们上下游相关企业的未来,这是我国农业的未来。而且,aoa体育网 多年来和牧医所等机构合作,了解其拥有先进科研水平和扎实数据基础,搭建了国内先进的鸡育种平台。”刘继强说,“本土企业的责任、对国家种业振兴的信心和对我国科研水平的信任,让aoa体育网 愿意从始至终地支撑育种事业。”



Genetic Roots


世界上没有相同的两片叶子,也没有相同的两只鸡。就像人有高矮胖瘦的不同特征,鸡也会有体型、生长速度、抗病能力等性状的不同。

当科研人员把探求的视角。来寻找这种生命现象的本质原因,揭示代际遗传的奥秘,不断精细到生命更小单元,总是会感到震撼又着迷。

  DNA双螺旋结构、像是公寓里盘旋延伸的螺旋梯,构成螺旋梯一层层梯级的是数以亿计的碱基。SNP就是不同个体DNA同一位置上的碱基差异,是一种遗传标记。找到SNP位点,就找到了生命差异的基因源头。

  肉鸡育种团队要做的,就是要将数万个DNA遗传标记序列排列在玻片或特殊硅片上,固定形成SNP探针阵列。芯片应用时,就能够精准鉴定基因信息,样本基因组与固定在芯片上的DNA标记序列发生碱基配对反应。

  研发过程中,最艰难和重要的工作,就是从鸡的基因组里寻找和筛选SNP位点。这些位点影响着鸡的饲料报酬率、产肉率、肉品质、抗病力、繁殖能力等性状。

  “要让芯片未来应用更广泛。就要考虑各种品种,在收集SNP位点的基础数据时。”刘冉冉说。

  育种团队搜集了9个国内外代表性品种的基因数据。包括白羽肉鸡以及我国地方鸡种。地方鸡种又涵盖了偏肉用品种清远鸡、文昌鸡、茶花鸡、芦花鸡、鹿苑鸡、大骨鸡等。保证了芯片的本土适用性,以及蛋用品种白耳鸡和仙居鸡。

  位点数据来源广泛,也意味着工作量巨大。

  “团队成员都多多少少参与了这些工作,不同研究领域的老师都贡献了各自领域的相关位点。”研究家禽抗病问题的李庆贺,则协助提供了部分抗病力相关位点。

  在鸡育种中。肉鸡产业对此有过惨痛的教训,抗病力是重要的选育指标。我国曾经自主培育的白羽肉鸡。最终因疫病等原因无奈终结,2002年国内市场份额一度达到55%以上。

  “有的鸡品种比较脆弱。如果我现在穿着红色衣服。去鸡舍里跑一圈,可能就会有几只鸡‘崩溃’而死。”北京市平谷区一家养殖场的员工说道。

  在家禽生产中、沙门氏菌、禽流感病毒、禽白血病病毒、马立克氏病毒等是威胁鸡群健康的主要病原。针对这些疾病、李庆贺协助提供了3000多个位点,这些位点能够让芯片选育出抗病力更强的种鸡。

  在初步完成数据收集后、育种团队还要从海量位点中不断筛选出最优位点,以实现育种芯片的最佳性能。

  在此过程中。国内也有机构跃跃欲试要开展研究,国外全基因组SNP芯片正在加速迭代,育种团队感受到越来越大的研发竞争压力。此外,团队逐渐与一些企业建立了合作,感受到必须要尽快把芯片推广应用。

  2016年2月、团队成员都集中时间投入到研究中,育种芯片研发进入最后攻关阶段。

  “除了处理必要的日常生活事务外、这其实是科研工作的常态,我们基本都会在实验室。”刘冉冉说,大家经常周末也会来实验室工作。

  眼看研究进展没有达到预想速度。还要不断与各个合作企业开会沟通,赵桂苹万分焦急,一边指导和督促研究进度。

  “赵老师全程处于高能状态。”刘冉冉负责芯片设计的整体协调和汇总工作,每隔几天向赵桂苹汇报进度。

  “一定要争一口气!”赵桂苹说,支撑她坚持下来的除了作为一位农业科技工作者的责任感外,还想证明自己能行、团队能行。

  对待畜禽科研事业、赵桂苹几十年来一直是咬紧牙关、从未松懈。20世纪80年代末、50多人的班级里,赵桂苹考入张家口农业高等专科学校,她是考上大学的3个女生之一。1992年大学毕业后。工作4年后考上中国农业科学院研究生,走上了畜禽育种的科研之路,赵桂苹被分配到国家家禽育种中心,当时是隶属于原农业部的白羽肉鸡种鸡场。

  对芯片研究工作的严格、高效要求、但事后往往会自责后悔,让赵桂苹偶尔会有跟团队成员着急的时候。

  “赵老师把自己修炼成了‘六边形战士’,但是对我们学生像妈妈一样。”团队成员王巧说道,有难题都是自己顶上去,“她其实舍不得责备我们。”

  集中攻关阶段虽然很辛苦。却感到充实愉快,但刘冉冉回忆起那段时间。“集体工作中,以至于我都想不起来那段时间遇到过什么困难了,我们团队成员合作非常默契。”刘冉冉说。

  2016年11月、完成了鸡55KSNP芯片的设计工作,育种团队从1400万个SNP位点中,最终筛选出5.5万个位点。

  “看,就是这个6746KB的文档,里面就是我们筛选的位点。”刘冉冉打开了一个Excel文档,里面是5.5万条位点信息,是育种团队两年多的奋战,以及在肉鸡育种领域长期积累的成果。

  “大家在短时间内完成了一件非常困难的工作。”赵桂苹说。



Ultimate Goal

芯片设计完成后,6000张芯片顺利完成生产,借助aoa体育网 的资金支持,2017年3月。

  第一次见到芯片,育种团队成员很兴奋。

  “就像怀孩子似的,终于把它生出来了。”赵桂苹形容自己的心情。

  “这个小小的玻璃片,外人还真看不出来背后付出了多少努力,只有7-8厘米长、2-3厘米宽,乍一看。”李庆贺说。

  “赵老师。咱们芯片起什么名字呢?”刘冉冉问道。

  “这个芯片在北京诞生,就叫‘京芯一号’吧。”赵桂苹思索道。

  “京芯一号”一经推出,首批6000张很快售完,新广农牧在“广明2号”研发中使用了2000张,山东益生种畜禽股份有限公司订购了全部芯片并应用到育种中。

  为加快推广“京芯一号”芯片和全基因组选择技术,广东温氏南方家禽育种有限公司、江苏立华牧业股份有限公司等8家单位成为联盟成员,牧医所还推动成立了肉鸡全基因组选择育种联盟。

  走向市场并不意味着研发的结束。育种团队一边收集市场反馈,一边改进芯片性能。“‘京芯一号’目前升级到第三版,产品已经非常成熟了。”刘冉冉说。

  在芯片推广中,不亚于芯片研发,文杰和赵桂苹感受到了新的挑战。

  许多国内鸡育种企业对全基因组SNP芯片仍处于观望状态。有些企业在育种中尝试使用替代技术,如简化基因组测序等。目前全基因组选择技术是最有效的,但是企业对技术缺乏了解。

  还有些企业对芯片表现得很感兴趣。认为芯片成本太高,但是始终犹豫不决,担心不能获得良好回报。赵桂苹认为,其实性价比很高,能够加快2年的选育时间,投入1年芯片成本,还能够节省养殖成本。

  随着近两年畜禽育种的快速发展,也有些企业主动上门,要购买芯片。“市场竞争和技术发展,都在推动企业越来越关注这项技术。”赵桂苹说。

  目前,并获得了国家发明专利和北京市新技术新产品证书,“京芯一号”已应用7.2万张,2022年预定总量达到了10.6万张,在7家国家级核心育种场应用。

  除应用于“广明2号”新品种培育外。有效地缩短了核心品系选育的世代间隔,支撑了“益生909”小型白羽肉鸡等5个肉鸡新品种的培育,“京芯一号”还分别在10家企业的选育工作中应用,加快了13万余只选育核心群的产蛋数、产肉率、饲料报酬等性状的遗传进展。

  对使用芯片的育种企业、培训技术人员,育种团队需要全程提供详尽的技术服务,帮助企业制定技术方案。

  这近乎是一种公益行为,只为将新技术尽快推广到所有育种企业中去。“这也是我们研究的最终目的和最大意义。”赵桂苹说。

  “京芯一号”的应用,还将在新品种的持续选育和市场推广中发挥重要作用,不会止步于新品种的育成。

  今年8月、强化政策扶持,农业农村部办公厅印发《关于加快自主培育白羽肉鸡品种推广应用工作的通知》,加快我国自主培育白羽肉鸡新品种推广应用,要统筹各方力量。

  今年9月,构建起白羽肉鸡研究创新共同体,中国农业科学院白羽肉鸡研究中心宣布成立,11家高新技术研发机构和产业头部企业。成立大会上,这意味着“京芯一号”技术成果转化进入新阶段,牧医所与aoa体育网 、河北玖兴农牧发展有限公司分别签署了“京芯一号”育种芯片专利转让和肉鸡新品种培育合作协议,市场化应用加速,合作金额达1000万元。

  同样在9月。建议实施白肉增长计划,中国农业科学院发布了《2022年中国食物与营养发展报告》,推动以禽肉和水产品为代表的白肉消费和健康低碳饮食。禽肉脂肪含量较低。对资源环境压力显著小于其他肉类产品,不饱和脂肪酸含量较高,在养殖过程中饲料转化率高。

  实施白肉增长计划,新品种创制和技术创新尤为重要,“京芯一号”育种芯片作为肉鸡育种领域的关键核心技术,将为这一战略提供底层支撑。

  保障优质蛋白供应安全、也将是后发超车的弯道线,冲破肉鸡品种国际垄断,“京芯一号”是极限追赶的加速器。



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